تحدد الطريقة التأثيرات الخاصة بالخلية للطفرات المرتبطة بالتوحد | نطاق

أ تقنية جديدة للاختبارات الجينية يكشف كيف أن العشرات من الطفرات المرتبطة بالتوحد تغير مصير خلايا الدماغ النامية في الأعضاء العضوية.

يقول الباحث المشارك: “أردنا العثور على خطوات في نمو الدماغ تكون معرضة بشكل خاص” للتغيرات الجينية المرتبطة بالتوحد. يورغن نوبليتشأستاذ البيولوجيا التركيبية بجامعة فيينا الطبية بالنمسا.

يعتمد هذا النهج على تقنية مجموعة أبحاث كنوبليتش تم انشائه في عام 2020، سيتم فحص الجينات المرتبطة بصغر الرأس لقدرتها على تقليل نمو الخلايا. في تلك الدراسة، استخدم الفريق تقنية كريسبر لإنشاء سلسلة من التغييرات الجينية في الخلايا الجذعية البشرية، وقاموا بزراعة كل خلية جذعية كعضية، واستخدموا رموزًا شريطية وراثية فريدة لتتبع الطفرات التي تراكمت لدى كل خلية.

في عملهم الجديد الذي نشر في سبتمبر طبيعةاستخدم الفريق نهجًا مشابهًا لإنشاء عضويات بشرية تحمل طفرات في 36 جينًا مرتبطًا بقوة بالتوحد. كان لكل خلية من عضيات الفسيفساء طفرة.

يقول: “هذه هي المرة الأولى التي أرى فيها جينات متعددة تمت دراستها في وقت واحد في نفس العينة”. فلورا فاكارينو، أستاذ علم الأعصاب في جامعة ييل والذي لم يشارك في الدراسة. “انه حقا رائع.”

وبعد أن نمت الكائنات العضوية لمدة أربعة أشهر، وتراكمت آلاف الخلايا في كل طفرة، استخدم نوبليتش وزملاؤه تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) لخلية واحدة لقياس وفرة أنواع الخلايا الفردية.

جالعضيات المفصلية هي عادة عبارة عن خليط من الخلايا العصبية والدبقية مرتبة في طبقات مشابهة لتلك الموجودة في القشرة الدماغية البشرية. ووجد الباحثون أن الطفرات في 24 من الجينات الـ 36 غيرت نسبة الخلايا العصبية الاستثارية إلى الخلايا العصبية البينية المثبطة. أدى ثلث الطفرات إلى خفض عدد الخلايا السلفية الوسيطة، التي تؤدي إلى ظهور خلايا عصبية مثيرة في الطبقات القشرية، ويُعتقد أنها مهمة لدمج المعلومات عبر مناطق الدماغ.

يقول فاكارينو: “يبدو أن سؤال التباين هذا هو فئة شائعة من التسبب في اضطراب طيف التوحد”.

التغيرات في جين معين، ARID1Bيقول نوبليتش: “كان له أحد التأثيرات “الأقوى والأكثر إثارة للاهتمام” على الكائنات العضوية”. تسببت طفرات ARID1B في أن تصبح خلايا أكثر من المعتاد أسلافًا للخلايا قليلة التغصن. إنشاء العزل الكهربائي حول الخلايا العصبية وترتبط بمرض التوحد.

وأظهرت الدراسة أن العضيات الدماغية التي تم الحصول عليها من شخصين مصابين بطفرات ARID1B أظهرت نفس الزيادة التفاضلية في أسلاف الخلايا قليلة التغصن مثل العضيات المصممة بتقنية كريسبر. يقول نوبليتش: “لقد انتقلنا من الفحص الجيني إلى تجنيد المرضى الذين لديهم بالفعل هذه الطفرة، وأنا فخور جدًا بأننا تمكنا من المضي قدمًا في هذا الطريق”.

يقول نوبليتش إن تكرار نتائج ARID1B في المواد العضوية المشتقة من الإنسان هو الخطوة الأولى لضمان ترجمة نتائج الدراسة إلى الدماغ البشري. ويضيف فاكارينيو أن الأبحاث المستقبلية يجب أن تستمر في فحص المزيد من الأشخاص الذين يعانون من تغيرات جينية أخرى مرتبطة بالتوحد.

كانت جميع الجينات الستة والثلاثين التي ركز عليها فريق نوبليتش مرتبطة بتنظيم النسخ، والتحكم في كيفية استجابة الخلايا للإشارات داخل الخلايا وخارجها. لكن العديد من الجينات المرتبطة بالتوحد ترتبط بتكوين وصيانة الروابط بين الخلايا العصبية.

يقول نوبليتش إن النهج الجديد لا يمكنه التعامل مع هذا التجمع الجيني فحسب، بل العديد من الجينات الأخرى. “إنها تقنية متعددة الاستخدامات. يمكننا وضع أي قائمة من الجينات في الكمبيوتر وتطبيقها على أي عضية.”